چرا Big Pharma آنتی بیوتیک ها را رها کرده است

هنگامی که دانشمندان ، نهادهای بهداشت عمومی و دولت ها در سراسر جهان هشدار می دهند که مقاومت ضد میکروبی بحران بزرگ سلامتی بعدی است ، آنها دلیل خوبی دارند. از دهه 1960 ، باکتری ها و سایر میکروارگانیسم ها به طور فزاینده ای در برابر داروهای ضد میکروبی مقاوم شده اند و باعث می شوند بیشتر و بیشتر افراد در حال مرگ باشند.

بیماری های مقاوم در برابر مواد مخدر هر سال حدود 700000 نفر را می کشد ، اما یک گروه بین سازمانی سازمان ملل متحد در برابر مقاومت ضد میکروبی تخمین می زند که در صورت عدم اقدام ، این امر می تواند تا سال 2050 به 10 میلیون نفر متورم شود. این بیش از تعداد افرادی است که در حال حاضر هر سال در سراسر جهان از سرطان می میرند.

بخشی از چشم انداز طبیعت: مقاومت ضد میکروبی

علیرغم نیاز آشکار به داروهای ضد میکروبی بیشتر ، چنین داروهایی آینده نگرفته اند. کمتر آنتی بیوتیک های جدید به بازار می رسند. آخرین کلاس کاملاً اصلی آنتی بیوتیک در اواخر دهه 1980 کشف شد. یکی از دلایل این است که کشف و آوردن آنتی بیوتیک ها به بازار اغلب برای شرکت های دارویی سودآور نیست.

برآورد سال 2017 هزینه توسعه آنتی بیوتیک را در حدود 1. 5 میلیارد دلار 1 آمریکا قرار می دهد. در همین حال ، تحلیلگران صنعت تخمین می زنند که میانگین درآمد حاصل از فروش آنتی بیوتیک تقریباً 46 میلیون دلار در سال است. کاسیم کوتای ، مدیر اجرایی Novo Holdings ، یک شرکت سرمایه گذاری در هلروپ ، دانمارک ، می گوید: "این کوچک و نزدیک به مبلغ مورد نیاز برای توجیه سرمایه گذاری است."

در نتیجه ، بسیاری از شرکت های بزرگ دارویی به نفع پیگیری خطوط سودآور تولید دارو ، مانند درمان سرطان ، از بازار خارج شده اند (به "رتبه بندی های تأیید پایین" مراجعه کنید). در جای خود ، شرکت های کوچکتر و نهادهای بودجه در تلاشند تا شکاف را پر کنند. اما رفع اقتصاد توسعه مواد مخدر ممکن است یک رویکرد بنیادی باشد.

منابع: آنتی بیوتیک: C. L. Ventola Pharm. آنجا40 ، 277 283 (2015) ؛داروهای سرطانی: J. Sun و همکاران. BMC Syst Biol. 11 (عرضه 5) ، 87 (2017).

مشکل خط لوله

براساس گزارش های خیریه Wellcome Wellcome در انگلستان ، مرگ و میرهای ناشی از بیماری های عفونی 70 درصد کاهش یافته است زیرا آنتی بیوتیک ها در مقیاس بزرگ در دهه 1940 معرفی شدند. این می تواند در معرض خطر باشد مگر اینکه اقتصاد بازار دوباره تصور شود.

یک بررسی در سال 2017 نشان داد که در یک فشار باکتریها ، شیوع مقاومت در برابر لووفلوکساسین ، آنتی بیوتیکی که برای درمان طیف گسترده ای از عفونت ها استفاده می شود ، تقریباً از 2 ٪ قبل از 2000 به 27 ٪ بین سال 2011 و 2015 در منطقه آسیا اقیانوس آرام 2 رشد کرد.

اسد خان ، میکروبیولوژیست در دانشگاه مسلمانان الیگار در الیگار ، شمال هند ، هشدار می دهد: "مشکل وحشتناک و خیلی دور نیست.""من فکر می کنم بسیاری از دولت ها و نهادهای بودجه هنوز مقیاس آنچه را که ما با آن روبرو هستیم درک نکرده اند."

بسیاری از اقتصاددانان نیز به کندی عمل کرده اند. یک بررسی نشان داد که تنها 55 مورد از بیش از 1 میلیون مقاله اقتصاد بررسی شده توسط همسالان در پایگاه داده Econlit مربوط به مقاومت ضد میکروبی 3 است. مقالات مربوط به تغییرات آب و هوا ، در مقایسه با حدود 16000 نفر. با این حال ، اقتصاد نقش مهمی در عدم آمدن آنتی بیوتیک ها به بازار دارد.

هر نوع توسعه دارویی یک فرآیند گران است ، اما برای آنتی بیوتیک ها به ویژه سخت است. یک مسئله این است که نسبت هزینه و فایده - چقدر سود حاصل از یک سرمایه گذاری می شود - بسیار کمتر از سایر داروها مطلوب است. ریچارد اسمیت ، اقتصاددان بهداشتی در دانشگاه اکستر ، انگلیس ، می گوید: "سود اساساً حجم با قیمت ضرب می شود."برای آنتی بیوتیک ها ، هیچ یک از عناصر به اندازه کافی بالا نیستند که هزینه توسعه را جبران کنند.

قیمت ها پایین است زیرا در بسیاری از کشورها آژانس های دولتی در ارزیابی قیمت نقش دارند و نه به تنهایی تولید کننده. به عنوان مثال ، در انگلستان ، انستیتوی ملی سلامت و مراقبت (NICE) قدرت بالینی و مقرون به صرفه بودن داروهای جدید را ارزیابی می کند. اسمیت می گوید: "نکته خوب تلاش و نگه داشتن قیمت مواد مخدر است."

سایر کشورها مجموعه مشابهی دارند. برای اینکه یک داروی جدید در طرح مزایای دارویی دولت استرالیا ، که یارانه هزینه دارو را یارانه می دهد ، گنجانده شود ، باید توسط کمیته متخصصان و اقتصاددانان بهداشت تأیید شود ، که ارزیابی می کنند که آیا این دارو ارزش پول را ارائه می دهد. کانادا همچنین قیمت داروهای ثبت شده را برای پایین نگه داشتن قیمت تنظیم می کند.

در عین حال ، پزشکان از تجویز آنتی بیوتیک های جدید برای کمک به تأخیر در ایجاد مقاومت باکتریها خودداری می کنند. این بدان معنی است که دولت ها و آژانس های بهداشتی حتی کمتر احتمال دارد حق بیمه آنتی بیوتیک های جدید را بپذیرند. وی می گوید: "آنتی بیوتیک ها در دهه 1960 سودآور بودند که مجبور نبودید مقاومت را به عنوان یک مسئله در نظر بگیرید."به طور معمول ، یک دارو یک دوره انحصاری 5-10 ساله اعطا می شود ، که در طی آن سازنده از هر نسخه عمومی که ممکن است تهیه شود ، از رقابت محافظت می شود. اما حتی این برای بازپرداخت هزینه های گسترده توسعه کافی نیست. پس از اتمام دوره انحصاری ، سایر سازندگان مواد مخدر می توانند وارد بازار شوند - و بدون نیاز به حساب کردن هزینه های تحقیقاتی بزرگ ، می توانند قیمت را کاهش دهند.

طبق یک بررسی سیاست 4 توسط دفتر اقتصاد بهداشت انگلستان ، چرخه درمان نسبتاً کوتاه برای یک دوره آنتی بیوتیک باعث کاهش حجم می شود. آنتی بیوتیک ها به طور معمول برای چند هفته تجویز می شوند ، در حالی که روش های درمانی برای بیماری های مزمن برای ماه ها یا حتی سالها انجام می شود.

در یک مطالعه 2003 ، محققان دریافتند که یک آنتی بیوتیک تزریقی تقریباً سه برابر سود کمتری نسبت به داروهای مورد استفاده برای درمان سرطان 5 است. در عین حال ، داروهای مربوط به شرایط اسکلتی عضلانی حدود 11 برابر پرسود تر هستند.

تحولات پرهزینه

یک رویکرد می تواند کاهش هزینه توسعه آنتی بیوتیکی باشد. از آنجا که میکروب ها مکانیسم های بیشتری را برای فرار از زرادخانه آنتی بیوتیک تکامل داده اند ، چالش ابداع داروهای جدید افزایش یافته است - و با آن ، هزینه. جرمی ناکس می گوید: "ما اکنون میوه کم آویز را از دست داده ایم."

مراحل بالینی تحقیقات و توسعه آنتی بیوتیکی (R& D) خطرناک ترین است و بزرگترین بار مالی را ایجاد می کند. آنها نزدیک به 45 ٪ از کل هزینه ها را تشکیل می دهند ، به ویژه به این دلیل که بسیاری از راه های امیدوار کننده تحقیقات از بین نمی روند ، و تولید کنندگان را با یک لایحه بزرگ برای سود بسیار کمی رها می کنند. به طور معمول ، توسعه آنتی بیوتیکی با جستجوی ترکیبات ضد باکتریایی در طبیعت آغاز می شود - اغلب آنهایی که توسط سایر میکروارگانیسم ها سنتز می شوند. سپس این مواد شیمیایی از طریق یک سری آزمایشات قرار می گیرند تا ببینند آیا می توان آنها را اندازه گیری کرد ، خواه برای انسان بی خطر باشد و غلظت های ایده آل چه خواهد بود.

با این حال ، تماس هایی برای محققان وجود داشته است که از رویکردهای متفکرانه تر در تلاش برای سرعت بخشیدن به این مراحل اولیه استفاده کنند. پیشرفت در تجزیه و تحلیل داده های بزرگ می تواند مورد سوء استفاده قرار گیرد تا تحقیقات آنتی بیوتیکی سودآورتر شود. در یک مطالعه امسال ، دانشمندان یک سیستم هوش مصنوعی (AI) را آموزش دادند تا پیش بینی کنند که کدام مولکول ها ممکن است دارای خواص آنتی بیوتیکی 6 باشند. این برنامه که از طریق کتابخانه های شیمیایی آنلاین حرکت می کند و یک ترکیب به نام Halicin را پرچم گذاری می کند که از نظر ساختاری با آنتی بیوتیک های معمولی متفاوت است ، اما هنوز باکتری ها را از بین می برد.

در ماه ژانویه ، Exscientia ، یک شرکت کشف مواد مخدر AI در آکسفورد ، انگلستان ، از روشهای مشابهی برای ایجاد دارویی به نام DSP-1181 برای درمان اختلال وسواس و اجباری استفاده کرد. این شرکت اعلام کرد که در مقایسه با میانگین 4. 5 سال ، مراحل اکتشافی تحقیق را فقط در یک سال انجام داده است.

علاوه بر این ، رهبران مراقبت های بهداشتی تلاش کرده اند مدیریت آنتی بیوتیک های عمومی را که قبلاً مورد استفاده قرار می گیرند ، بهبود بخشند. یک روش ساده چرخش دارو است: وقتی مقاومت در برابر آنتی بیوتیک به یک سطح مهم می رسد ، پزشکان از تجویز آن دست می کشند و از یک جایگزین استفاده می کنند. در طی این مکث 2-4 ساله ، باکتری های مقاوم قادر به زنده ماندن نیستند. سپس می توان از داروی اول دوباره استفاده کرد.

با این حال ، نتایج کشورهایی که چنین رویکردی را امتحان کرده اند ناامید کننده است. در طول دهه 1990 ، انگلستان نسخه های ضد میکروبی سولفونامید را 98 ٪ کاهش داد تا مقاومت در اشرشیاکلی را مقابله کند ، اما مقاومت در برابر داروها همچنان زیاد بود. و یک کارآزمایی در سوئد برای کاهش مقاومت trimethoprim نتیجه مشابه 8 داشت. دانشمندان پشت مطالعه سوئد نتیجه گرفتند که مقاومت همچنان زیاد است زیرا داروی جایگزینی مکانیسم بسیار مشابه حمله به تری متیوپریم را دارد. اگر پیش بینی های بیشتری به داروی جایگزینی داده شود - مانند اطمینان از آن که به اندازه کافی با آنتی بیوتیکی که جایگزین آن می شود متفاوت باشد - سپس چرخش مواد مخدر شانس بهتری برای موفقیت دارد.

با این حال ، حتی اگر تکنیک هایی مانند هوش مصنوعی به زیست شناسان اجازه می دهد تا شانس ها را شکست دهند و یک مولکول را کشف کنند که به روش جدیدی به میکروب ها حمله می کند ، هنوز موانع قابل توجهی برای غلبه بر آن وجود دارد که قبل از آنکه به بازار عرضه شود. سوسو زویر ، میکروبیولوژیست دانشگاه قطر در دوحه که در جستجوی مولکول های ضد میکروبی است ، می گوید: "این یک زمینه دشوار است.""نه تنها شما باید یک ترکیب جدید پیدا کنید که باکتری ها را از بین ببرد ، بلکه باید برای انسان پایدار ، غیر سمی باشد و با دوز کم کار کند تا پس از درمان باقیمانده ها را در کبد و کلیه ها رها نکند."

تغییر کوچک

برخی از شرکت های دارویی قبلاً در تحقیقات آنتی بیوتیک حوله را پرتاب کرده اند. به عنوان مثال ، Novartis در بازل ، سوئیس ، در سال 2018 به جستجوی خود متوقف شد. این به دنبال اعلامیه های مشابه سانوفی در پاریس در همان سال و توسط AstraZeneca در کمبریج ، انگلستان ، در سال 2016 بود. تنها چهار شرکت بزرگ دارویی هنوز هم برنامه های تحقیقاتی آنتی بیوتیکی فعال دارند.

با این حال ، برخی از شرکت های کوچکتر و خیریه ها مشکلات بهداشت عمومی را پیش بینی کرده اند که احتمالاً ناشی از عدم سرمایه گذاری در آنتی بیوتیک ها است.

به عنوان مثال ، در سال 2018 ، Novo Holdings یک بسته مالی را راه اندازی کرد که به عنوان پر کردن و فعال کردن خط لوله برای مقاومت ضد عفونی (تعمیر) فعال شد. ابتکار 165 میلیون دلاری در مراحل اولیه تحقیق و توسعه آنتی بیوتیک در شرکت ها سرمایه گذاری خواهد کرد. این ابتکار برای کسب درآمد برای شرکت سرمایه گذاری ، بلکه برای تقویت تحقیقات آنتی بیوتیکی با اطمینان از ایده های خارج از زمین طراحی شده است. کوتای می گوید: "این اولین صندوق ما بود که بازده را فدا می کند تا تأثیر بگذارد.""ایده ما این بود که شرکت های آنتی بیوتیک را در فاز اول تأمین کنیم و سپس دیگران باتوم را برای اجرای توسعه به تجارت می گیرند."

با این حال ، تا سال 2019 ، همه چیز برنامه ریزی نمی شد. بسیاری از سرمایه گذاران و شرکت های بزرگ دارویی که Novo Holdings تصور می کردند پس از سرمایه گذاری های اولیه خود ، مانند Novartis ، تصمیم به دور شدن از آنتی بیوتیک ها گرفتند. دیگران به سادگی از کار خارج شده بودند. براساس داده های جمع آوری شده توسط Novo Holdings ، میانگین قیمت سهم یک شرکت دارویی ضد عفونی از سال 2018 71 درصد کاهش یافته است و چندین شرکت با تمرکز بر آنتی بیوتیک ها مجبور شده اند برای ورشکستگی تشکیل دهند.

یک برنامه مشابه با نام Carb-X ، در سال 2016 با بودجه سازمان های دولتی در ایالات متحده ، آلمان و انگلستان و همچنین چندین پایه و خیریه از جمله Wellcome و بنیاد بیل و ملیندا گیتس در سیاتل ، واشنگتن تأسیس شد. واداین برنامه بودجه حتی بیشتر - 500 میلیون دلار - دارد اما با همان مشکلات تعمیر شده است. ناکس می گوید: "وقتی ما Carb-X را راه اندازی کردیم ، هنوز هم مقدار معقول سرمایه گذاری خصوصی وجود داشت ، اما در دو سال گذشته ما شاهد افت این اعتماد به نفس هستیم."

هنوز مشخص نیست که چه مدت چنین وجوهی می تواند مراحل اولیه تحقیق و توسعه آنتی بیوتیک را افزایش دهد بدون اینکه بدانید نهاد دیگری - دولت یا خیریه - به پایین تر شدن خط کمک خواهد کرد. کوتای می گوید: "ما خودمان را پیدا کرده ایم که نیاز به تأمین اعتبار شرکت ها به طور مداوم داشته باشیم و این منابع را تخلیه می کند.""ما برای مراحل بعدی توسعه به پول نیاز داریم."

بیشتر از چشم انداز طبیعت

خوشبختانه ، نشانه هایی وجود دارد که نشان می دهد صنعت در حال پاسخگویی به مشکل اقتصادی آنتی بیوتیک ها است. در ماه ژوئیه ، فدراسیون بین المللی تولید کنندگان و انجمن های دارویی صندوق اقدام AMR را اعلام کرد. ابتکار مقاومت در برابر ضد میکروبی شامل 24 شرکت از جمله Novo Holdings و Novartis است. این هدف این است که تا سال 2030 بین دو تا چهار آنتی بیوتیک جدید به بازار عرضه شود و تاکنون نزدیک به 1 میلیارد دلار برای حمایت از تحقیقات لازم برای دستیابی به این هدف متعهد شده است.

ناکس امیدوار است که این صندوق به مبتدیان فارغ التحصیل از ابتکاراتی مانند کربن-X و تعمیر کمک کند. اگرچه کمک های بلاعوض و تزریق نقدی مفید است ، اما نیروهای اساسی بازار که آنتی بیوتیک ها را چنین گزاره ای غیر جذاب می کنند بدون تغییر باقی می مانند.

مدل Netflix

برای اینکه آنتی بیوتیک ها از نظر اقتصادی بدون مداخله خیرخواهانه قابل استفاده باشند ، برخی از ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی و شرکت های دارویی در حال تغییر به مدلی هستند که به موجب آن آنتی بیوتیک ها از طریق اشتراک پرداخت می شوند. خریداران مبلغ از پیش توافق شده را پرداخت می کنند تا به همان اندازه یا کمی از دارو مورد نیاز خود استفاده کنند. کوتای می گوید ، این به عنوان مدل Netflix توصیف شده است. این مدل شامل پرداخت جلو به شرکت ها در مراحل اولیه توسعه به عنوان یک انگیزه بیشتر برای انجام تحقیقات است.

یک طرح انگلیس برای پرداخت برخی از آنتی بیوتیک ها از این طریق در ماه ژوئن آغاز شد. مت هنکوک ، وزیر بهداشت گفت که دولت برای دسترسی به آنتی بیوتیک های جدید به شرکت های دارویی پرداخت می کند ، نه به هر مرحله. در ابتدا ، دولت انگلستان تا پایان سال جاری دو قرارداد را به شرکت های دارویی تحت الگوی اشتراک اهدا می کند. بنگاهها اولین اقساط خود را در مراحل اولیه گران قیمت تحقیق و توسعه دریافت می کنند. در بیانیه ای ، هنکوک اظهار داشت که این رویکرد برای پرداخت "موانع محدود کننده را برای ارائه یک تخته سنگ حیاتی برای تقویت نوآوری و توسعه محصولات جدید صرفه جویی در زندگی فراهم می کند".

این اقدام مورد استقبال شرکت های بزرگ دارویی قرار گرفته است. فایزر در شهر نیویورک گفت که از این خبر "خوشحال" است. دیگران محتاط تر بوده اند. لورنس روپ، اقتصاددان سلامت در دانشگاه آکسفورد، بریتانیا، می گوید: «این یک پیشرفت بسیار امیدوارکننده است، اما هنوز راه زیادی با تشریفات اداری و بوروکراسی دارد.

نشانه هایی وجود دارد که کشورهای دیگر نیز رویکرد مشابهی را در نظر می گیرند. در سال 2018، رئیس وقت سازمان غذا و داروی ایالات متحده، اسکات گوتلیب، پیشنهاد کرد که برنامه های مراقبت بهداشتی دولتی می توانند از طریق هزینه های صدور مجوز، هزینه آنتی بیوتیک های جدید را بپردازند. یک بررسی سیاست توسط محققان دانشگاه دوک در دورهام، کارولینای شمالی، نشان داد که چگونه می توان این کار را انجام داد. این گزارش توصیه می کند که نهادهای دولتی، به روشی مشابه با مدل بریتانیا، با یکدیگر همکاری کنند و تصمیم بگیرند که کدام داروها واجد شرایط پرداخت اشتراک هستند، نه اجرای یک قانون کلی، تا اطمینان حاصل شود که فقط آنتی بیوتیک های نوآورانه از جریان درآمد سود می برند.

ناکس فکر می کند که صندوق اقدام AMR می تواند سایر کشورها را به اتخاذ مدل نتفلیکس تشویق کند. او می گوید: «من یک گوی بلورین ندارم، اما فکر می کنم که این امر به دولت ها فشار می آورد تا اقدام کنند، زیرا قبلاً توانسته اند منحرف شوند و بگویند صنعت مشکل است. با صندوق اقدام AMR، انجام این کار دشوارتر خواهد بود."در واقع، زمانی که این صندوق اعلام شد، وزیر امور خارجه فرانسه در امور اقتصاد و دارایی، اگنس پانیر-روناچر، نیاز به پرداختن به قیمت گذاری را تصدیق کرد، اما خواستار رسیدگی به آن در سطح اروپایی شد.

نیاز به توسعه آنتی بیوتیک ها ضروری است، اما انسداد در خط لوله تولید همچنان ادامه دارد. برای مقابله با این موضوع، اقتصاد بازار آنتی بیوتیک ها باید دوباره تصور شود - و این ممکن است به این معنی باشد که دولت ها باید برای استفاده کمتر هزینه بیشتری بپردازند. کوتای می گوید: «این کل مدل اقتصادی است که شکسته شده است.

Nature 586، S50-S52 (2020)

این مقاله بخشی از Nature Outlook: مقاومت ضد میکروبی است، یک مکمل مستقل که با حمایت مالی اشخاص ثالث تولید شده است. درباره این محتوا