بررسی شیوع Monkeypox در انگلیس: توجیهی فنی 1

این نشریه تحت شرایط مجوز دولت آزاد v3. 0 مجوز دارد ، مگر در مواردی که در غیر این صورت بیان شده است. برای مشاهده این مجوز ، به NationalArchives. gov. uk/doc/open-guvement-licence/version/3 مراجعه کنید یا به تیم سیاست گذاری اطلاعات ، بایگانی ملی ، Kew ، لندن TW9 4DU یا ایمیل بنویسید: psi@nationalarchives. gov. انگلستان.

در جایی که ما اطلاعات مربوط به حق چاپ در شخص ثالث را شناسایی کرده ایم ، باید از دارندگان حق چاپ مورد نظر مجوز بگیرید.

این نشریه در https://www.gov. uk/govement/publications/monkeypox-outbreak-technical--riefings/investigation-into-monkeypox-outbreak-in-ngland-technical--riefing-1 موجود است.

سطح بالقوه شیوع در انگلیس

این شیوع را می توان در یکی از 4 سطح بالقوه انتقال قرار داد. اینها ممکن است با درک بهتر حالتهای انتقال تصفیه شوند. در حال حاضر ، به نظر می رسد كه انگلیس در سطح 2 قرار دارد و ما از هرگونه شواهدی از سطح 3 نظارت می كنیم.

سطح 1

هجوم از سایر نقاط جهان - تعداد کمی از موارد وارداتی با انتقال محدود به جلو.

سطح 2

انتقال در یک جمعیت زیر جمعیت با تعداد زیاد مخاطبین نزدیک.

سطح 3

انتقال در چندین جمعیت یا زیر جمعیت بزرگتر.

سطح 4

انتقال گسترده جامعه گسترده تر-با پتانسیل بیماری بومی و محلی اپیزونوتیک.

خلاصه

حداکثر 8 ژوئن 2022 336 مورد آزمایشگاه تأیید شده از میمونیاپوکس در انگلستان وجود داشت. بخش زیادی از موارد ساکنان لندن هستند و اکثر آنها مرد هستند.

با توجه به تأخیر گزارش از شروع علائم به تشخیص مورد ، ما هنوز نمی توانیم تعیین کنیم که آیا انتقال متوقف شده است یا خیر.

مصاحبه های دقیق نشان می دهد که ردیابی تماس سنتی در حال حاضر چالش برانگیز است ، اما این مصاحبه ها شبکه های انتقال ، عوامل خطر و رفتارهایی را که می توانند برای خیاط ارتباطات بهداشت عمومی و تحویل مداخله هدف استفاده کنند ، شناسایی می کند. تجزیه و تحلیل اپیدمیولوژیک مشخص خواهد کرد که آیا این الگوها تغییر می کنند.

برآورد اولیه از فاصله سریال 9. 8 روز است هرچند با عدم اطمینان زیاد (فاصله 95 ٪ معتبر ، 5. 9 تا 21. 4).

جهش های خاص برای کلاد شیوع جهانی فعلی در سراسر ژنوم توزیع می شود. یک زیر مجموعه کوچک از جهش در پروتئین ها وجود دارد که در انتقال ویروس ، حدت یا تعامل با داروهای ضد ویروسی نقش دارند. برای ارزیابی تأثیر جهش های فردی بر پروتئین در وهله اول ، مدل سازی ساختاری مورد نیاز است.

قسمت 1. اولویت بندی شکاف های تحقیق و شواهد

جدول 1. تحقیقات اولویت و شواهد

قسمت 2. به روزرسانی اپیدمیولوژی

2. 1 وضعیت اپیدمیولوژیکی فعلی

موارد عفونت مونکیپوکس از 6 مه 2022 در انگلیس تأیید شد. این شیوع عمدتا بر افراد بدون سابقه مستند سفر به کشورهای بومی تأثیر گذاشته است. حداکثر 8 ژوئن 2022 336 پرونده تأیید شده آزمایشگاهی در انگلستان وجود داشت. از موارد تأیید شده 11 در اسکاتلند ، 2 نفر در ایرلند شمالی ، 3 نفر در ولز و 320 نفر در انگلیس بودند.

جدول 2. تعداد موارد آزمایشگاهی تأیید شده توسط دولت های واگذار شده ، 6 مه تا 8 ژوئن 2022 (336 نفر)

بخش بالایی از پرونده های انگلیس به عنوان ساکنان لندن شناخته شده بود (81 ٪ ، 224 از 276 با آدرس منزل گزارش شده) ، به جدول 3 مراجعه کنید. جایی که اطلاعات جنسیتی در دسترس بود ، 311 (99 ٪ از 314) موارد تأیید شده مرد بودند ، با 3 تأیید شدهموارد زنمیانگین سنی موارد تأیید شده در انگلستان 38 سال سن داشت (محدوده بین 32 تا 44).

صد و پنجاه و دو مورد در پرسشنامه های دقیق تر شرکت کردند که از 26 مه 2022 اجرا شد و به صورت گذشته نگر استفاده شد. در این داده ها ، 151 نفر از 152 مرد مصاحبه شده به عنوان همجنسگرا ، دوجنسگرا و مردان دیگری که با مردان رابطه جنسی دارند (GBMSM) ، یا تماس جنسی مشابه را گزارش کردند و فرد باقی مانده از افشای این اطلاعات خودداری کرد. سفرهای خارجی اخیر ، ظرف 21 روز قبل از شروع علائم ، توسط 75 مورد (22 ٪) گزارش شده است که 59 مورد از این گزارش های گزارش در اروپا.

شکل 1 تاریخ شروع علائم موارد تأیید شده در انگلیس را نشان می دهد ، جایی که شناخته شده است. تأخیر گزارشگری متوسط ، که در اینجا به عنوان زمان بین تاریخ شروع علائم و تاریخ اطلاع داده شده به UKHSA محاسبه شده است ، 10 روز برای مواردی که در هفته از 6 ژوئن 2022 گزارش شده است ، 10 روز بودموارد گزارش شده در هفته از 16 مه 2022.

جدول 3: تعداد آزمایشگاه موارد Monkeypox را بر اساس منطقه محل اقامت ، انگلیس ، تا 8 ژوئن 2022 تأیید کرد (320 نفر)

*آدرس هنوز تأیید نشده است.

شکل 1. بروز موارد میمونیاکس تأیید شده در روز شروع علائم در انگلیس از 8 ژوئن 2022

n = 265 (تاریخ شروع برای 55 مورد از 320 مورد) ؛الگوهای گزارش دهنده حاکی از آن است که داده های سمت چپ خط نقطه با وجود تأخیرهای گزارش ، تا حد زیادی کامل است.

داده های مورد استفاده در این نمودار را می توان در صفحه گسترده همراه یافت.

2. 2 یافته های پرسشنامه های سریع سلامت جنسی

تاریخ شروع علائم از 8 آوریل تا 20 مه 2022 با کلیه موارد تشخیص داده شده در ماه مه 2022. تجزیه و تحلیل تاریخ شروع ، مسافرت و حضور در محل نشان داد که 31 نفر (69 ٪ از 45) مواردی را که هیچ مسافرتی به خارج از کشور نداشته اند از تاریخ شروع علائم از آوریل ندارند2022 به بعد ، از جمله یک مورد که متعاقباً به یک رویداد بین المللی سفر کرده است. در طول ماه مه سال 2022 ، چندین مورد پس از سفر در اروپا به انگلستان بازگشت.

یافته ها نشان می دهد که Monkeypox در شبکه های جنسی از نظر جغرافیایی منتقل می شود. تقریباً همه (98 ٪) موارد مصاحبه شده در دوره جوجه کشی (5 تا 21 روز) رابطه جنسی با مردان دیگر را گزارش کردند. اکثریت (60 ٪ ، 27 از 45) در سال گذشته با STI تشخیص داده شدند ، 44 ٪ (20 از 45) بیش از 10 شریک جنسی را در 3 ماه گذشته گزارش کردند و 44 ٪ (20 از 45)گزارش رابطه جنسی گروهی در دوره جوجه کشی. شبکه های جنسی درگیر در این شیوع هم در داخل و هم در خارج از انگلیس به هم پیوسته اند ، زیرا 30 ٪ (13 از 45) مواردی که فعالیت جنسی را در شهرهایی غیر از محل زندگی آنها گزارش کرده اند ، 20 ٪ (9 از 45) فعالیت جنسی را در خارج از کشور گزارش دادند، و 24 ٪ (11 از 45) فعالیت جنسی را با مردانی که در دوره جوجه کشی ساکنان انگلستان نیستند گزارش کردند.

یافته های این مصاحبه ها چالش های خاص و فرصت های بالقوه برای کنترل شیوع را برجسته می کند.

ردیابی تماس سنتی به عنوان یک مداخله کنترل اولیه در این گروه خاص چالش برانگیز خواهد بود زیرا بیشتر موارد گزارش شده از تماس جنسی با شرکای جدید یا گاه به گاه ، گاهی در زمینه زمینه های کروز یا در حین شیمیایی ، غالباً در جایی که اطلاعات تماس برای ردیابی در دسترس نبودند.

خدمات بهداشت جنسی (SHS) به عنوان تنظیمات بالقوه برای ارائه مداخلات کنترل فرصت طلب ، مانند واکسن شناخته شد ، زیرا بین افراد در معرض خطر عفونت و این خدمات پیوندهای برقرار شده است. بیشتر موارد ویروس نقص ایمنی انسان (HIV) منفی و 91 ٪ (29 از 32) از آنها برای تحویل پیشگیری از مواجهه با HIV (PREP) به SHS مرتبط بودند. تمام مواردی که با HIV زندگی می کردند با مراقبت از HIV مرتبط بودند و تحت درمان بودند. با بیش از 90 ٪ گزارش های ویروسی غیر قابل کشف.

از بین مصاحبه شده ، 44 ٪ (20 از 45) گزارش دادند که در دوره جوجه کشی مانند سونا ، اتاق های تاریک یا کلوپ های جنسی ، در مکانهای جنسی در انگلستان یا خارج از کشور حضور داشتند. بنابراین ، همکاری با مکانهای جنسی در محل برای اجرای مداخلات هدفمند ، از کنترل شیوع پشتیبانی می کند. اقلیت موارد فعالیت جنسی را در جشنواره های بین المللی یا رویدادها گزارش کردند. با این حال ، 36 ٪ (16 از 45) در 3 هفته قبل از شروع علائم ، حضور در هر مکان ، جشنواره ها یا رویدادهای جنسی را گزارش نکرده اند ، و این نشان می دهد که نیاز به مداخلات گسترده تری که به همه GBMSM در این شبکه های جنسی می رسد.

استفاده زیادی از برنامه های دوست یابی جغرافیایی وجود دارد ، با 64 ٪ (28 مورد از 45) موارد گزارش شده در دوره جوجه کشی با استفاده از چنین برنامه هایی با شرکای جدید ملاقات می کنند ، و این نشان می دهد که اینها احتمالاً سیستم عامل های مفیدی برای انتشار پیام های ارتقاء سلامت یا پشتیبانی از رویکردهای نوآورانه برای تماس هستندردیابی

یافته های این پرسشنامه های اولیه سلامت جنسی سریع محدودیت هایی دارد. این امکان وجود دارد که مواردی که در مصاحبه شرکت کرده اند ، نسبت به مواردی که مشارکت را رد می کنند ، رفتارهای جنسی و خطرات متفاوتی داشته باشند. هنگام مقایسه موارد مصاحبه شده و غیر مشاهده شده ، تفاوت معنی داری در سن ، منطقه محل سکونت یا سابقه سفر گزارش نشده است. با این وجود ، این یافته ها ممکن است نماینده کل شیوع ناشی از تعصب مشارکت و الگوهای در حال تحول انتقال نباشد و بر قابلیت کلی بودن آنها تأثیر بگذارد. تجزیه و تحلیل از مصاحبه های موردی در حال انجام نشان می دهد که آیا این الگوهای در حال تغییر هستند یا خیر. به عنوان مثال ، نسبت مواردی که فعالیت جنسی یا حضور در جشنواره ها و اماکن را گزارش نمی کنند.

قسمت 3. ژنومیک

3. 1 توالی و بیوانفورماتیک

ساختار ژنوم Monkeypox برخی از چالش ها را برای بازسازی دقیق ایجاد می کند. این ژنوم حاوی یک تکرار پشت سر هم معکوس طولانی (تقریباً 6. 5 کیلوبایت) است که با رویکردهای خواندن کوتاه به سختی می توان نسخه های فردی را حل کرد. GC کم ژنوم منجر به تراکت های هموپلیمری پلی A/T طولانی می شود که توالی دقیق می تواند سخت باشد. علاوه بر این ، تکرارهای پشت سر هم محلی در سراسر ژنوم پراکنده است که می تواند چالش های مونتاژ را ایجاد کند.

سرعت تکاملی آهسته و اجداد مشترک اخیر شیوع فعلی ، اپیدمیولوژی ژنومی را در مقیاس های کوتاه مدت که شامل بازسازی توالی قابل اعتماد برای استنتاج های دقیق است ، می کند: این ممکن است بالاتر از دقت قابل دستیابی سیستم عامل های توالی به دلیل طول خواندن یا صحت اجماع باشد و به خصوصیات نیاز داردو اعتبار سنجی منظمنگرانی اضافی برای اپیدمیولوژی ژنومی پتانسیل تنوع درون میزبان هم در داخل و هم بین ضایعات است. تعریف این تنوع برای آگاهی از استفاده از ژنومیک در تجزیه و تحلیل شیوع ضروری است.

بازسازی دقیق ژنوم به دستیابی به عمق و وسعت کافی پوشش بستگی دارد. تاکنون ، توالی ژنوم در درجه اول از طریق رویکردهای متاگنومیک تولید شده است که محتویات یک نمونه بالینی را بدون هدف قرار می دهد. امکان سنجی رویکردهای متاگنومیک برای تولید توالی های مفید به طور معمول با نسبت میزبان به ویروس در نمونه محدود می شود که می تواند تا حدی از طریق رویکردهای توالی بسیار عمیق کاهش یابد.

با توجه به این موضوعات توصیه می کنیم:

• هر دو توالی خوانده شده داده و توالی اجماع باید به اشتراک گذاشته شوند تا رویکردهای بیوانفورماتیک سازگار اجازه دهند
• یک رویکرد محافظه کارانه برای فراخوانی متفاوت از اجتناب از مناطق تکراری و کمتری باید استفاده شود
• رویکردهای بیوانفورماتیک باید برای نوع داده خاص تنظیم شود و بین تهیه نمونه ، سیستم عامل های توالی و روش های مونتاژ معتبر باشد
• تجزیه و تحلیل اپیدمیولوژیکی و ژنومی ترکیبی برای تفسیر فیلوژنی های با مقیاس ریز با اعتماد به نفس مورد نیاز خواهد بود.

به اشتراک گذاری داده های ژنومی انگلستان به GenBank آغاز شده است.

3. 2 پیامدهای بیولوژیکی یافته های ژنوم

سویه فعلی Monkeypox در انگلستان حاوی 48 جهش واحد در ژنوم خود نسبت به سویه Monkeypox 2018 انگلستان است. بیست و هفت از این جهش ها ساکت هستند که هیچ یک از پروتئین های ویروسی را تغییر نمی دهند. بیست و یک از جهش ها باعث تغییر در پروتئین های ویروسی می شوند.

جهش ها بر اساس عملکرد شناخته شده پروتئین های ویروسی ، در ارزیابی ما به عنوان اولویت کم ، متوسط و بالا برای بررسی طبقه بندی می شوند. این ارزیابی ها بر اساس تأثیر حذف کامل این پروتئین ها از سایر ارتوپوکس ویروس است. این مهم است که واجد شرایط باشد که در حال حاضر ما نمی توانیم تأثیر جهش های منفرد را در مقایسه با حذف پروتئین کامل پیش بینی کنیم. 2 جهش با اولویت پایین وجود دارد:

• C9L (R48C): آنتاگونیست برخی از محصولات ژن تحریک شده اینترفرون ، هنگامی که از ویروس واکسینیا حذف می شود ، ویروس در حضور اینترفرون بدتر می شود
• A46L (H221Y): فاکتور حدت ، حذف ژن از ویروس واکسینیا باعث کاهش حدت ویروس در موش ها می شود

در اولویت متوسط 4 جهش وجود دارد:

• C23L (S105L): پروتئین اتصال دهنده کموکاین ، حذف این ژن از ویروس RabbitPox باعث افزایش شدت بیماری در خرگوش ها می شود
• C22L (S54F): فاکتور نکروز تومور (TNF) پروتئین مانند گیرنده-حذف یک ژن مشابه از ویروس Ectromelia باعث افزایش آسیب شناسی ریه در موش ها می شود
• C19L (D266N): پروتئین تکرار آنکیرین (عملکرد ناشناخته-محدوده میزبان یا حدت)
• F13L (E353K): هدف داروی ضد ویروسی Tecovirimat - مقاومت Tecovirimat نشان داده شده است که توسط یک جهش واحد در F13L (G277C) اعطا می شود.

در یک پروتئین 3 جهش وجود دارد که به عنوان اولویت بالا طبقه بندی می شوند:

• B21/B22 (D209N ، P722S ، M1741I): مهار کننده سلول T همچنین در ویروس Cowpox ، ویروس شتر و ویروس اسب بخار یافت می شود ، ضربه زدن به این پروتئین به سویه های گاو غیر ویروس باعث افزایش شدت بیماری و مرگ و میر در موش ها می شود.

در حالی که جهش های کلاد شیوع در سراسر ژنوم توزیع می شوند ، زیر مجموعه کوچکی از جهش ها در پروتئین ها وجود دارد که در انتقال ویروس ، حدت یا تعامل با داروهای ضد ویروسی نقش دارند. برای ارزیابی تأثیر جهش های فردی بر پروتئین ها ، مدل سازی ساختاری مورد نیاز است.

قسمت 4. پویایی انتقال

در این مرحله اولیه شیوع توانایی استنباط پویایی انتقال اساسی محدود است. تخمین تعداد فعلی موارد فعال به فرضیات مربوط به تعیین موارد غیر GBMSM بستگی زیادی دارد.

تعداد تولید مثل ، R ، بسیار نامشخص است به خصوص به دلیل ماهیت تصادفی انتقال و مقادیر قابل قبول برای استفاده بیش از حد. علاوه بر این ، ممکن است شیوع ممکن است بر رفتار جمعیت آسیب دیده تأثیر بگذارد. اگرچه فلات ظاهری در بروز نشان داده شده در شکل 1 ممکن است نشان دهد که انتقال در حال کند شدن است ، بازگرداندن موارد (یعنی مواردی که امروزه علائم را تجربه کرده است که چندین هفته پیش از تأخیر در موارد اولیه به تأخیر افتاده است) به این معنی است که مسیر بروز فعلی نامشخص استوادتأخیر متوسط بین شروع علائم و موارد موجود در داده های UKHSA 10 روز است. با این حال ، حداکثر تاخیر در بیش از 5 هفته ثبت شده است ، مربوط به یافتن مورد و آزمایش مجدد نمونه های باقیمانده. مسیر حماسه (در شکل 1) باید در هفته های آینده واضح تر شود.

4. 1 فاصله سریال

فاصله سریال فعلی برای Monkeypox در انگلستان با استفاده از یک مدل سانسور شده با فاصله مضاعف برای تنظیم راست درست تخمین زده شد (Ward and Johnsen ، 2021 ، Overton and Ward ، 2021).

هفده جفت افشای همسان با تاریخ شروع علائم شناخته شده مورد بررسی قرار گرفت. بدون تصحیح برای قطع راست در داده ها ، که در آن فواصل سریال طولانی تر در پایان سری زمان وجود ندارد ، میانگین زمان فاصله سریال 6. 4 روز (فاصله 95 ٪ معتبر (CI) 4. 8 تا 8. 9) است ، شکل 2a را ببینید. پس از تصحیح برای قطع راست ، میانگین زمان فاصله سریال در 9. 8 روز (95 ٪ CI 5. 9 تا 21. 4) تخمین زده شد ، همانطور که در شکل 2B نشان داده شده است.

با توجه به اندازه نمونه کوچک ، در حال حاضر عدم قطعیت بالایی در میانگین فاصله سریال وجود دارد ، به خصوص هنگام تلاش برای اصلاح صحیح (شکل 3 را ببینید).

شکل 2. برآورد میانگین و انحراف استاندارد فاصله سریال Monkeypox در انگلستان

مدل سازی سانسور شده فاصله مضاعف A) از میانگین فاصله سریال و انحراف استاندارد با 95 ٪ CI و B) تنظیم شده برای کوتاه شدن سمت راست میانگین فاصله سریال و انحراف استاندارد با 95 ٪ CI.

داده های تکمیلی برای این ارقام در دسترس نیست.

شکل 3. توزیع فاصله سریال Monkeypox از مدل سانسور شده فاصله مضاعف برای کوتاه شدن راست

داده های تکمیلی برای این شکل در دسترس نیست.

منابع و تصدیق

منابع اطلاعات

نویسندگان این گزارش

، ماتئو پروچازکا ، استیون رایلی ، سیان رایان ، هنری سیمکینز ، آمولیا ووسیریکالا ، توماس وارد ، ویلیام رفاه.

مشارکت کنندگان

سپاسگزاریها

نویسندگان از این تیم ها و گروه هایی که داده هایی را برای این تحلیل ها ارائه می دهند ، سپاسگزار هستند: